"Non dubitare mai che un piccolo gruppo di cittadini premurosi e impegnati possa cambiare il mondo. In effetti, è l'unica cosa che abbia mai avuto".Cureus ha la missione di cambiare il paradigma di vecchia data dell'editoria medica, in cui presentare ricerche può essere costoso, complesso e dispendioso in termini di tempo.Pubblicato dal Dr. Kiran C. Patel College of Osteopathic Medicine (KPCOM) tramite il FLAGSHIP: canale Medical Scholarly Proceedings.invecchiamento, diabete mellito di tipo 2, proteine della sirtuina, restrizione calorica, digiuno intermittenteNimisha Lingappa, Harvey N. MayrovitzCita questo articolo come: Lingappa N, Mayrovitz HN (04 settembre 2022) Ruolo delle Sirtuine nel diabete e nei processi legati all'età.Cureus 14(9): e28774.doi:10.7759/cureus.28774La pratica del digiuno intermittente continua a crescere come una tendenza dietetica ampiamente praticata grazie alla sua fattibilità e all'alto tasso di successo riportato.Praticando il digiuno intermittente, i livelli di proteine della sirtuina (SIRT), note anche come proteina della longevità, aumentano nel corpo e apportano numerosi benefici per la salute.Attualmente, sette SIRT sono state descritte nell'uomo in diverse posizioni della cellula con un'ampia varietà di funzioni corrispondenti tra cui la trascrizione genica, la riparazione del DNA e la protezione contro il danno ossidativo.Gli attivatori SIRT, come il resveratrolo presente nel vino rosso, sono anche comunemente consumati per amplificare i benefici per la salute associati alla protezione contro il diabete e i processi patologici legati all'età.Lo scopo di questa recensione è esplorare l'interazione del digiuno intermittente sui livelli di SIRT e come l'aumento di queste proteine influisca sui processi patologici legati all'età.La comprensione dei SIRT è in continua evoluzione man mano che vengono rivelate più interazioni e attivatori specifici per SIRT.Le nuove scoperte sono cruciali per formare potenziali terapie che ritardano molte malattie comuni e promuovono una vita sana.Il digiuno intermittente è una pratica sanitaria in rapida crescita in tutto il mondo che consiste in periodi alternati di alimentazione e digiuno eseguiti su base regolare [1].Secondo il Food and Health Survey dell'International Food Information Council (IFIC), il 43% degli americani afferma di seguire una dieta o uno schema alimentare specifico e il 10% di questi individui segue il digiuno intermittente, rendendolo la dieta più popolare [2].Il digiuno intermittente non è un tipo di dieta tradizionale in cui l'assunzione di cibo è limitata, ma controlla invece i tempi del consumo di cibo.I regimi di digiuno comuni includono il digiuno a giorni alterni, il digiuno di due giorni su sette non contigui della settimana e il mangiare a intervalli di tempo limitati di ogni giorno [3].Con una ridotta assunzione di energia, il corpo continua a consumare glucosio dalle riserve di glicogeno.Quando le riserve di glicogeno si esauriscono, inizia la mobilitazione degli acidi grassi e la creazione di corpi chetonici [3].Questi processi innescano un aumento dell'ormone della crescita e una diminuzione dell'insulina che si traduce nella promozione dell'utilizzo e della perdita di grasso per creare energia più efficace.Uno dei motivi principali dell'aumento della popolarità del digiuno intermittente è la fattibilità di seguire un tale programma.Ad esempio, limitare l'assunzione di cibo a otto ore al giorno è fattibile anche con un programma fitto di appuntamenti.Simile ai modi dei cacciatori-raccoglitori che affrontano periodi di carenza di cibo, il digiuno promuove adattamenti evolutivamente conservati per aumentare la perdita di peso, diminuire la resistenza all'insulina e prevenire i processi e le malattie legati all'età [1].Durante i periodi di alimentazione, le cellule si impegnano in processi di crescita indipendentemente dalle condizioni cellulari.Tuttavia, durante il digiuno, le vie cellulari vengono attivate per difendersi dallo stress ossidativo e metabolico indotto dai pasti e promuovere la riparazione dei tessuti [3].A parte i postulati benefici per la salute del digiuno intermittente, alcune forme di restrizione calorica causano un aumento delle proteine della sirtuina.Le proteine Sirtuin (SIRT) sono una classe di deacetilasi lisina-specifiche dipendenti dalla nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) e rappresentano gli omologhi del regolatore dell'informazione silente del lievito (SIR2) [4].Queste deacetilasi istoniche di classe tre sono enzimi che rimuovono un gruppo acetilico dai residui di N-acetil-lisina su substrati proteici [5].Attualmente, nei mammiferi esistono sette isoforme di SIRT.SIRT1, SIRT6 e SIRT7 sono localizzate nel nucleo, SIRT2 è citoplasmatico e SIRT3, SIRT4 e SIRT5 sono proteine mitocondriali [5].Poiché i SIRT si trovano in tutte le cellule, esiste un'ampia varietà di funzioni cellulari.Alcune di queste funzioni fisiologiche includono la regolazione dell'invecchiamento sano, la stabilità del genoma, la fisiologia e la biogenesi mitocondriale e il metabolismo cellulare [4].L'ampia estensione delle funzioni SIRT porta anche a implicazioni per alcuni processi patologici e possibili nuovi bersagli per la terapia.L'attivazione della SIRT può essere utile contro i disturbi del metabolismo legati all'invecchiamento, le malattie cardiovascolari e neurodegenerative e altri processi vascolari.D'altra parte, l'inibizione della SIRT può essere utile nel controllo della progressione del cancro, dell'HIV e di altre malattie muscolari [6].Alcuni di questi effetti saranno ulteriormente esplorati in questa recensione.Come accennato in precedenza, il digiuno intermittente può aiutare ad alleviare l'obesità, la resistenza all'insulina, l'infiammazione e altri processi legati all'età.In particolare, è stato riportato che il digiuno intermittente inverte la resistenza all'insulina nelle persone con diabete mellito di tipo 2 [3].La restrizione calorica porta a livelli più bassi di fattore di crescita simile all'insulina, ormone della crescita e marcatori infiammatori che sono in parte responsabili della patogenesi del diabete di tipo 2 [3].Uno studio nel 2003 ha riportato riduzioni significative della percentuale di grasso corporeo, emoglobina A1c (HbA1c) e livelli di trigliceridi dal digiuno intermittente [7].Misurando vari indicatori di salute al basale e dopo periodi di digiuno intermittente, sono stati riportati effetti benefici sotto forma di aumento della resistenza cellulare e tissutale contro malattie comuni associate all'invecchiamento, alla sedentarietà e al consumo eccessivo [1].Attualmente esistono molti attivatori SIRT e sono utilizzati per i loro benefici per la salute come tè verde, curcuma e cavolo.Attualmente, SIRT1 è l'isoforma più studiata per il suo ruolo nella restrizione calorica e come bersaglio nella prevenzione delle malattie legate all'età [6].Il resveratrolo, un polifenolo vegetale prodotto in risposta alle infezioni, agisce anche come attivatore di SIRT1 [8].Fonti alimentari di resveratrolo possono essere trovate nell'uva, nel vino rosso e nelle arachidi.È stato segnalato che il resveratrolo ritarda le malattie legate all'età attraverso le sue azioni come attivatore SIRT1 e il suo uso e le sue caratteristiche sono diventati un campo di interesse popolare negli ultimi anni [9].Questa recensione esplorerà e dettaglierà i vasti effetti del digiuno intermittente e dei mimetici della restrizione calorica come il resveratrolo e altri attivatori SIRT in quanto si riferiscono alla patogenesi dei processi legati all'età e al loro potenziale come utili terapeutici.L'obiettivo specifico di questa revisione è chiarire il ruolo delle proteine della sirtuina su vari processi patologici tra cui il diabete mellito di tipo 2 e alcune forme di cancro.L'obiettivo è chiarire l'interazione tra il digiuno intermittente con conseguente aumento delle proteine sirtuine in tutto il corpo e come questi livelli aumentati influenzino la progressione della malattia in modi sia positivi che negativi.Il database PubMed è stato ricercato per articoli sottoposti a revisione paritaria scritti in inglese utilizzando i seguenti criteri.Sono state condotte cinque ricerche separate per diverse aree di interesse.Ogni ricerca ha utilizzato la parola chiave "Sirtuin" nel titolo poiché le sirtuine sono al centro dell'attenzione in questa recensione.Le cinque ricerche condotte sono state le seguenti: “Sirtuin” e “Diabetes” nel titolo, “Sirtuin” e “Fasting” nel titolo, “Sirtuin” e “Vascular” nel titolo, “Sirtuin” ed “Age” nel titolo titolo e "Sirtuin" e "Recensione" nel titolo.Un totale di 116 articoli ha soddisfatto i criteri di ricerca per parole chiave.Se necessario, è stato possibile accedere anche ai riferimenti utilizzati dai documenti risultanti.Le SIRT sono proteine evolutivamente conservate che esistono in un'ampia varietà di organismi che vanno dai batteri all'uomo [10].Le SIRT sono deacetilasi NAD+ dipendenti e poiché il NAD+ è necessario per la maggior parte delle attività enzimatiche, le SIRT possono anche funzionare come sensori metabolici che influenzano la fisiopatologia dell'invecchiamento [11].Tra i vari precursori della NAD, la nicotinamide è risultata più efficace dell'acido nicotinico nella regolazione del metabolismo del glucosio e della via SIRT1 [11].Numerosi esperimenti su più specie tra cui lievito, mosche e topi hanno indicato che l'eliminazione dei SIRT rimuove gli effetti benefici della restrizione calorica con conseguente riduzione della longevità [4].Substrati di vari processi sono specifici per ogni SIRT;il ruolo di SIRT1 nel rimodellamento della cromatina e nella risposta al danno del DNA è un esempio [10].Alcune funzioni correlate alla SIRT si sovrappongono tra le sette isoforme delle SIRT, come SIRT1 e SIRT2, che regolano entrambe la gluconeogenesi epatica.Inoltre, i sistemi di organi possono essere raggruppati per studiare come i vari SIRT influenzano i processi.Ad esempio, da SIRT1 a SIRT6 hanno funzioni metaboliche nel fegato e possono essere ulteriormente studiate per il possibile sviluppo di nuove terapie contro le malattie del fegato legate all'età [10].Come mostrato nella Figura 1, le SIRT possono essere classificate in posizioni specifiche in base al sistema di organi in tutto il corpo [10].In questi sistemi di organi, le SIRT hanno specifiche attività di deacetilazione su substrati proteici che sono vitali per i processi metabolici.Queste diverse funzioni biologiche svolgono un ruolo cruciale nella riparazione del DNA, nella biogenesi mitocondriale, nella produzione di antiossidanti e nel metabolismo cellulare [12].Alcune funzioni delle SIRT specifiche per ciascun organo sono incluse nella figura per fornire esempi di ruoli specifici dell'organo.Sebbene esista ridondanza tra substrati proteici e SIRT, ciascuno ha un ruolo specifico nella modulazione dello stress ossidativo, dell'infiammazione e della disfunzione [13].Agendo sui processi multifattoriali dell'invecchiamento, è possibile ridurre al minimo i cambiamenti patologici e il progressivo declino.Le proteine Sirtuin (SIRT) hanno specifiche attività di deacetilazione su substrati proteici che sono vitali per i processi metabolici nei sistemi di organi menzionati.Queste diverse funzioni biologiche svolgono un ruolo cruciale nella riparazione del DNA, nella biogenesi mitocondriale, nella produzione di antiossidanti e nel metabolismo cellulare [12].Alcune funzioni delle SIRT specifiche per ciascun organo sono incluse nella figura per fornire esempi di ruoli specifici dell'organo.Sebbene esista ridondanza tra substrati proteici e SIRT, ciascuno ha un ruolo specifico nella modulazione dello stress ossidativo, dell'infiammazione e della disfunzione [13].Agendo sui processi multifattoriali dell'invecchiamento, i cambiamenti patologici e il progressivo declino possono essere ridotti al minimo portando all'omeostasi sistemica.A causa dei numerosi benefici per la salute riportati dai SIRT, la ricerca è stata diretta alla scoperta degli attivatori SIRT, con gli attivatori di SIRT1 i più studiati.Uno di questi attivatori è il resveratrolo, un piccolo polifenolo, che può aumentare l'attività di SIRT1 di 13 volte con conseguenti effetti benefici sulla cataratta, sulla struttura ossea, sulla salute vascolare e sull'attività locomotoria portando a miglioramenti della salute generale [4].Una delle fonti naturali più abbondanti di resveratrolo è dai vinaccioli della Vitis vinifera, la vite comune usata per fare il vino [4].Per testare l'impatto del resveratrolo sul metabolismo energetico e sulla funzione mitocondriale, 11 uomini sani e obesi hanno consumato 150 mg di resveratrolo al giorno per 30 giorni [14].In questo studio, è stato riportato che il resveratrolo attiva SIRT1, diminuisce i livelli di trigliceridi e migliora la respirazione mitocondriale muscolare.Questi cambiamenti metabolici imitano gli effetti della restrizione calorica associata al digiuno intermittente.Il resveratrolo può essere assorbito nel tratto gastrointestinale e distribuito in tutto il corpo per prevenire le malattie cardiovascolari, proteggere le cellule pancreatiche inibendo la poli-ADP ribosio polimerasi, una famiglia di proteine coinvolte nei processi cellulari, e alleviare la sindrome metabolica agendo da spazzino di radicali liberi [15].Inoltre, un attivatore SIRT1 con una potenza 1000 volte maggiore rispetto al resveratrolo chiamato SRT1720 è stato sintetizzato e segnalato per essere efficace contro il diabete mellito di tipo 2 e il cancro nei topi [4].È stato anche riportato che SRT1720 migliora la funzione cognitiva nei topi con diabete mellito di tipo 2 insieme all'aumento del peso corporeo, alla riduzione della glicemia a digiuno e alla riduzione al minimo delle proteine associate allo stress ossidativo e al danno infiammatorio [16].Molto deve ancora essere appreso riguardo alle SIRT e ai loro vari ruoli.Durante lo studio della patogenesi delle malattie legate all'età nei topi, sono stati utilizzati metodi diversi per dimostrare gli effetti di una delezione di SIRT1 in vari organi.Con l'utilizzo di topi knockout SIRT1 specifici per le cellule mieloidi, l'eliminazione di SIRT1 ha comportato un aumento della trascrizione di geni bersaglio proinfiammatori, specie reattive dell'ossigeno e una risposta infiammatoria amplificata [17].Questi cambiamenti imitano quelli sperimentati in molte malattie infiammatorie croniche e predispongono i topi a sviluppare insulino-resistenza e disordini metabolici.Un ulteriore risultato della delezione di SIRT1 è un aumento delle citochine proinfiammatorie dipendenti dal fattore nucleare kappa beta (NF-kB) come l'interleuchina-1 (IL-1), il fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa) e molti altri [18] .La potenziale importanza di tali cambiamenti è esemplificata considerando il ruolo di NF-kB nella regolazione dell'infiammazione coinvolta nella steatosi epatica non alcolica e nella steatoepatite non alcolica [19].La sovraespressione di SIRT1 nel fegato aiuta a ridurre queste citochine proinfiammatorie sottoregolando NF-kB, ma l'eliminazione di SIRT1 esacerba l'infiammazione epatica [19].Una tendenza simile di diversi fattori di trascrizione che influenzano i processi patologici può essere osservata con il fattore omeobox pancreatico e duodenale 1 (PDX1) e la classe Forkhead box O (FOXO).PDX1 svolge un ruolo importante nello sviluppo del pancreas e nella differenziazione delle cellule beta, e la mutazione nel gene PDX1 può causare diabete a maturità nei giovani [19].L'espressione di SIRT1 nelle cellule beta aiuta a migliorare la produzione di insulina per gestire i livelli di glucosio e prevenire l'insorgenza del diabete.SIRT1 regola la trascrizione FOXO e FOXO controlla le risposte biologiche per prevenire la neurodegenerazione in risposta allo stress ossidativo [18].In particolare, FOXO previene l'accumulo di alfa-sinucleina nel cervello e i deficit di memoria mediati dall'età [19].Alcuni di questi processi verranno ulteriormente chiariti in questa recensione.SIRT6, una proteina sirtuina che si localizza nel nucleo, è stata recentemente un argomento di interesse a causa dei suoi ruoli confondenti nell'omeostasi metabolica.Poiché SIRT6 si trova nel nucleo, è principalmente coinvolto nella modulazione della trascrizione mediante la deacetilazione dell'istone della cromatina [20].I livelli di SIRT6 aumentano in risposta allo stress nutrizionale attraverso la regolazione di SIRT1.SIRT6 è aumentato nel cuore, nei reni, nel cervello e nel tessuto adiposo bianco dopo periodi di restrizione calorica ed è diminuito nei topi e nell'uomo insulino-resistenti.La sovraespressione di SIRT6 nei topi fornisce protezione contro le patologie metaboliche dai cambiamenti indotti dalla dieta, ma i topi knockout per SIRT6 hanno un aumento del trasporto del glucosio e una diminuzione dei livelli di TNF-alfa nel siero che ha un effetto negativo sulla resistenza all'insulina [21].La controversia sull'attivazione o inibizione dell'attività di SIRT6 come terapia contro il diabete mellito di tipo 2 nasce dall'idea che l'inibizione di SIRT6 sia in grado di prevenire la repressione dei trasportatori del glucosio e degli enzimi [20].Uno studio ha somministrato un inibitore SIRT6 ai topi per 10 giorni e ha visto un miglioramento della tolleranza al glucosio, una maggiore espressione dei trasportatori del glucosio e una diminuzione dei livelli di insulina, trigliceridi e colesterolo nel siero [22].D'altra parte, un altro studio ha monitorato la guarigione delle ferite diabetiche nei topi knockdown SIRT6 e ha riscontrato livelli aumentati di stress ossidativo, diminuzione dell'angiogenesi e vascolarizzazione e ridotta chiusura della ferita [23].Con questi livelli aumentati di stress ossidativo nel sistema vascolare, il deficit di SIRT6 porta alla disfunzione endoteliale osservata in vari processi di invecchiamento [24].Poiché mancano ancora attivatori e inibitori di SIRT specifici, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno i metodi per migliorare il controllo glicemico nel diabete di tipo 2.SIRT1 svolge un ruolo importante nella regolazione dell'omeostasi metabolica e, di conseguenza, qualsiasi cambiamento che causi una downregulation può stimolare percorsi che portano a complicanze croniche del diabete mellito e delle sue comorbidità.In particolare, durante uno stato di digiuno, la diminuzione dell'insulina e l'aumento del glucagone stimolano la gluconeogenesi.L'aumento della restrizione calorica provoca una diminuzione del glucosio dipendente da SIRT1, un aumento del catabolismo degli acidi grassi, una diminuzione dell'assorbimento di colesterolo nell'intestino e una limitata steatosi epatica e infiammazione [25].È stato identificato un legame tra FOXO, trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3), e SIRT1 per regolare la gluconeogenesi [26].Nello specifico, SIRT1 regola la deacetilazione di STAT3, disattivandola e prevenendo la trascrizione dei geni coinvolti nella gluconeogenesi in condizioni normali.Tuttavia, in uno stato di digiuno, SIRT1 innesca la deacetilazione di FOXO e del recettore gamma-attivatore-1 alfa attivato dal proliferatore del perossisoma (PGC1a) che induce la gluconeogenesi e inibisce la glicolisi nel fegato.Questi cambiamenti riflettono le fasi iniziali del diabete mellito di tipo 2 con insulino-resistenza e iperglicemia.Molti agenti comunemente usati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 possono alterare i livelli e l'attività di SIRT1.Ad esempio, la ricerca suggerisce che SIRT1 media gli effetti della metformina nella soppressione della gluconeogenesi epatica, nell'attivazione dell'ossidazione degli acidi grassi e nella prevenzione del danno retinico indotto dall'iperglicemia [10].Inoltre, la metformina utilizzata con restrizione calorica, come il digiuno intermittente, ha aumentato l'espressione di SIRT1 e ha favorito questi effetti benefici [25].I mimetici dell'incretina, noti anche come agonisti del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), e gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) sono entrambe classi comuni di farmaci utilizzati nel trattamento del diabete.Entrambi stimolano percorsi che portano alla sovraregolazione di SIRT1 per limitare lo stress ossidativo e alleviare la progressione dell'insulino-resistenza [25].Gli inibitori del co-trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2) sono un'altra classe di farmaci utilizzati nel diabete mellito di tipo 2.Questa classe di farmaci ha un duplice effetto sul rallentamento della progressiva perdita della funzione renale nei soggetti diabetici.Rispetto sia agli agonisti del GLP-1 che agli inibitori della DPP4, gli inibitori SGLT2 sono accompagnati da diminuzioni comparabili della glicemia ma aumentano i benefici nel mantenimento della funzione glomerulare e nella prevenzione di esiti renali avversi [27].In particolare, gli inibitori dell'SGLT2 innescano uno stato simile al digiuno che induce sia l'attivazione di SIRT1 che l'attivazione della protein chinasi (AMPK) attivata dall'adenosina monofosfato.SIRT1 e AMPK riducono lo stress cellulare riducendo la possibile lesione glomerulare e tubulare osservata nella malattia renale cronica diabetica.Un'altra classe di farmaci comunemente usati per trattare il diabete sono i tiazolidinedioni, una classe di ipoglicemizzanti orali che promuovono l'adipogenesi e l'assorbimento degli acidi grassi.Un agente in questa classe è il pioglitazone.È stato condotto uno studio su 44 donne obese in postmenopausa che avevano o non avevano il diabete di tipo 2 per studiare gli effetti del fenofibrato, un farmaco per abbassare il colesterolo, da solo o in combinazione con pioglitazone sui livelli di SIRT1 [28].Glicemia a digiuno, HbA1C, lipidi sierici e SIRT1 sono stati tutti misurati dopo otto settimane di un protocollo di fenofibrato da solo o fenofibrato con pioglitazone.Tutti i gruppi di trattamento hanno riportato un aumento di SIRT1 e una diminuzione dei marcatori infiammatori come l'interleuchina 6 (IL-6) [28].Questi cambiamenti producono un effetto benefico nel ridurre l'infiammazione cronica associata al diabete di tipo 2 e all'obesità.La nefropatia diabetica è una delle principali complicanze associate al diabete mellito e rappresenta molti casi di malattia renale allo stadio terminale [29].I disordini metabolici associati al diabete possono portare a un'infiammazione cronica di basso grado da citochine come TNF-alfa, IL-1 e IL-6.Periodi di restrizione calorica possono attivare percorsi di rilevamento dei nutrienti come AMPK e SIRT1 per indurre l'autofagia per proteggere da questi processi deleteri nel corpo.Tuttavia, nei topi diabetici, i livelli di AMPK sono soppressi a causa di condizioni iperglicemiche e l'autofagia non si verifica [30].La soppressione dell'AMPK innesca la lipogenesi e un'ulteriore lipotossicità associata alla malattia renale diabetica.Quando viene somministrata metformina, un attivatore SIRT1 della via AMPK, gli effetti sui glomeruli possono essere invertiti.SIRT1 è espresso nei podociti renali ma la sua funzione non è chiara.I topi con knockdown dell'espressione renale di SIRT1 avevano una normale funzione glomerulare in normali condizioni metaboliche basali [31].Tuttavia, i topi diabetici con knockdown renale SIRT1 hanno sviluppato più albuminuria e disfunzione mitocondriale rispetto ai topi diabetici con SIRT1 intatto.Ciò indica che SIRT1 nei podociti svolge un ruolo nel mantenimento dell'omeostasi in condizioni di stress mitocondriale.Sebbene alcune alterazioni renali possano essere alleviate, il diabete di lunga data e la concomitante nefropatia diabetica attualmente mancano di un trattamento efficace.L'honokiol, un composto bifenolico naturale isolato dalla corteccia di magnolia, attiva SIRT3 e agisce come antiossidante e antinfiammatorio con effetti renoprotettivi [32].La somministrazione di honokiol ai topi ha attivato SIRT3 che ha limitato il danno ai podociti e la progressione della nefropatia, ma non ha attivato SIRT1 o SIRT6.L'attivazione selettiva di SIRT3 ha anche fornito protezione contro l'albuminuria e le lesioni glomerulari.Altri studi hanno dimostrato ulteriori effetti dell'honokiol nell'alleviare l'ipertrofia cardiaca e i disturbi neurodegenerativi [33].Inoltre, l'epossido idrolasi solubile, un enzima con attività sia idrolasi che fosfatasica che metabolizzano gli acidi antinfiammatori, può essere inibito per prevenire la calcificazione vascolare nella malattia renale cronica [34].I topi con delezione genetica dell'epossido idrolasi solubile avevano conservato l'espressione di SIRT3 che impediva la calcificazione vascolare associata alla malattia renale cronica.Poiché l'aspettativa di vita continua ad aumentare, l'invecchiamento della popolazione ha un aumento proporzionale.Con l'aumentare dell'età, l'incidenza della demenza continua ad aumentare.La malattia di Alzheimer è il principale tipo di demenza ed è caratterizzata da un grave deterioramento cognitivo nel tempo.SIRT1 è espresso in modo ubiquo nel cervello e regola molti processi che sono alterati nella patogenesi della malattia di Alzheimer come la propagazione del potenziale d'azione, la neurodegenerazione e la disfunzione mitocondriale [35].Nei topi, la sovraespressione di SIRT1 ha portato a una ridotta formazione di placche di amiloide-beta che si osservano tipicamente nel morbo di Alzheimer.Inoltre, dopo l'autopsia di cervelli umani con malattia di Alzheimer, l'espressione di SIRT1 e SIRT3 è stata ridotta [36].Inoltre, la disregolazione di SIRT1 influenza la plasticità neuronale e aumenta i livelli di IL-1 coinvolti nelle malattie del cervello come la sclerosi multipla [37].Rispetto all'insulino-resistenza nei tessuti periferici, l'insulino-resistenza centrale è una scoperta recente che è talvolta classificata come diabete di tipo 3.La resistenza all'insulina periferica osservata nel diabete di tipo 2 può innescare la resistenza all'insulina nel cervello associata a malattie neurodegenerative.L'insulina nel cervello non è solo responsabile del metabolismo energetico ma anche della plasticità sinaptica.Pertanto, l'insulina gioca un ruolo nella fisiopatologia del declino cognitivo correlato al diabete.In particolare, una diminuzione della SIRT1 è stata osservata nell'ippocampo dei topi diabetici portando a una riduzione delle capacità di apprendimento e memoria [38].Tuttavia, con la somministrazione intranasale di insulina, i livelli di SIRT1 sono aumentati nell'ippocampo dei topi diabetici e il precedente deterioramento cognitivo è stato migliorato.SIRT1 ha anche aumentato la lunghezza e la densità della colonna vertebrale dendritica dell'ippocampo per migliorare la memoria e l'apprendimento e prevenire un ulteriore declino cognitivo.SIRT3 è anche altamente espresso nel sistema nervoso e svolge un ruolo nei processi neuronali che regolano la funzione cerebrale.Con l'invecchiamento dei neuroni, si verifica un malfunzionamento mitocondriale con livelli ridotti di SIRT3 e la promozione della neurodegenerazione [39].Insieme alla diminuzione della SIRT3, l'aumento dei livelli di stress ossidativo contribuisce alla perdita dell'udito legata all'età a causa del danno neuronale dell'orecchio interno.Tuttavia, la restrizione calorica può ritardare la perdita dell'udito legata all'età diminuendo le specie reattive dell'ossigeno e aumentando il glutatione attraverso un corretto funzionamento antiossidante mitocondriale [39].Numerosi studi indicano che la restrizione calorica del digiuno intermittente aumenta la SIRT3 nell'ippocampo che mantiene la plasticità sinaptica e migliora la cognizione.Molte gravi complicanze del diabete mellito di tipo 2 sono correlate all'iperglicemia cronica.La cardiomiopatia diabetica è uno di questi esempi che è associato alla memoria iperglicemica.La memoria iperglicemica è un fenomeno in cui gli effetti negativi dell'iperglicemia persistono anche dopo che i livelli di zucchero nel sangue sono tornati a livelli controllati [40].Con questa forma di memoria metabolica, i cambiamenti epigenetici possono continuare a causare danni.SIRT1 esercita un effetto positivo deacetilando gli istoni insieme ad altri substrati proteici per reprimere l'attività catalitica coinvolta nella cardiomiopatia diabetica.In concomitanza con il diabete di lunga data, la disfunzione endoteliale vascolare e le lesioni da ischemia-riperfusione si verificano in tutto il corpo.Nel sistema cardiovascolare, l'orexina B, un neuropeptide derivato dall'ipotalamo che regola l'assunzione di cibo, il ciclo sonno-veglia e l'omeostasi del glucosio, e SIRT1 erano entrambi diminuiti a seguito di un danno da ischemia-riperfusione nei topi diabetici [41].Il trattamento con un agonista di tipo 2 dell'orexina e un attivatore SIRT1 ha migliorato la funzione vascolare e ridotto il danno miocardico.Un ulteriore trattamento con un antagonista SIRT1 e un agonista dell'orexina ha eliminato tutti i miglioramenti e ha chiarito le azioni dell'orexina come possibile attivatore di SIRT1 [41].La sindrome metabolica, che consiste in fattori di rischio cardiovascolare e metabolico come obesità e insulino-resistenza, è associata ad un aumentato rischio di sviluppare malattie cardiovascolari [42].La rigidità arteriosa che si osserva comunemente negli individui obesi e diabetici è associata a una perdita di compliance al flusso sanguigno ed è predittiva di ulteriori complicazioni come ipertensione, insufficienza cardiaca, ictus e insufficienza renale.Per imitare questa sindrome metabolica e studiare gli effetti di SIRT1 sulle cellule muscolari lisce vascolari, ai topi è stata somministrata una dieta ricca di grassi e ricca di saccarosio per due mesi [42].Dopo due mesi, questi topi hanno sviluppato pareti aortiche rigide e una maggiore infiammazione.Se successivamente è stata avviata una dieta normale, questi cambiamenti erano reversibili entro quattro mesi indicando che la rigidità arteriosa correlata all'obesità può essere alterata.Se i topi hanno mantenuto la dieta ricca di grassi e ricca di saccarosio ma hanno aggiunto il digiuno notturno per imitare la restrizione calorica, l'attivazione acuta di SIRT1 nelle cellule muscolari lisce vascolari ha portato a una diminuzione acuta associata della rigidità arteriosa rispetto ai topi knockout senza SIRT1 nelle cellule muscolari lisce vascolari.Inoltre, la sovraespressione di SIRT1 o la somministrazione di resveratrolo o SRT1720, entrambi attivatori di SIRT1, hanno annullato le modifiche precedenti e prevenuto la rigidità arteriosa [42].In un altro studio dello stesso gruppo di ricercatori, sono stati studiati gli effetti di SIRT1 nelle cellule muscolari lisce vascolari in risposta all'angiotensina 2, un potente ossidante e stimolo infiammatorio [43].I topi privi di SIRT1 nelle cellule muscolari lisce vascolari avevano pareti aortiche disorganizzate con maggiore rigidità aortica e produzione di ossidante.La somministrazione dell'attivatore SIRT1 è stata in grado di sopprimere il danno indotto dall'ossidante all'aorta.Inoltre, gli attivatori SIRT1 forniscono un potenziale approccio terapeutico per prevenire la dissezione aortica nelle persone a rischio come quelle con ipertensione o malattie genetiche come la sindrome di Marfan [43].L'invecchiamento è uno dei principali fattori di rischio associati alle malattie cardiovascolari.Il deterioramento è legato a fattori di stress dello stile di vita insieme a un aumento dell'infiammazione e dello stress ossidativo all'interno del corpo.SIRT1 esercita effetti cardioprotettivi diminuendo lo stress ossidativo e migliorando la funzione mitocondriale [13].I cambiamenti legati all'età dell'aumento della rigidità vascolare e dello stress ossidativo rendono i vasi sanguigni più suscettibili a malattie vascolari come l'aterosclerosi e aumentano il rischio di progressione verso l'aneurisma dell'aorta addominale.L'attivazione di SIRT1 serve a limitare la senescenza delle cellule endoteliali vascolari e delle cellule muscolari lisce [44].In questo stesso studio, sei campioni di aneurisma dell'aorta addominale umana, prelevati durante la riparazione chirurgica aperta, avevano ridotto l'attività e l'espressione di SIRT1.Un altro studio ha ottenuto campioni da vasi umani con e senza placche sottoposti rispettivamente a endoarteriectomia carotidea o bypass coronarico o sostituzione valvolare [45].L'espressione di SIRT1 è stata ridotta nei campioni con placche che hanno portato a un aumento delle rotture del doppio filamento del DNA e a una riduzione della successiva riparazione del DNA.D'altra parte, la sovraespressione di SIRT1 nelle cellule endoteliali aumenta l'ossido nitrico portando a vasodilatazione e azioni antinfiammatorie contro la progressione dell'aterosclerosi [46].Ciò porta ad una diminuzione della calcificazione nelle cellule muscolari lisce vascolari.Gli attivatori SIRT1 possono anche sovraregolare l'ossido nitrico sintasi delle cellule endoteliali per aumentare l'ossido nitrico e causare vasodilatazione.Pertanto, gli attivatori SIRT1 sono stati proposti come strategie terapeutiche contro la calcificazione vascolare.I fattori dell'età avanzata, diabete mellito, ipertensione, iperlipidemia, malattie cardiovascolari, coagulopatia e altri sono tutti fattori di rischio comuni per molte altre condizioni vascolari in tutto il corpo.In varie condizioni vascolari, si osserva una comunanza di bassi livelli di SIRT.Ad esempio, l'occlusione venosa retinica, uno dei tipi più comuni di malattia retinica che porta a una possibile perdita permanente della vista, è caratterizzata da una diminuzione della SIRT1 e da un aumento delle specie reattive dell'ossigeno [47].Livelli più bassi di SIRT1 sono anche associati a cataratta legata all'età, degenerazione maculare, retinopatia diabetica, glaucoma e molti altri [48].SIRT1 svolge un ruolo protettivo contro i processi patologici nelle malattie oculari che coinvolgono infiammazione, stress ossidativo e neurodegenerazione.In uno studio sui topi, la somministrazione di resveratrolo ha migliorato l'espressione di SIRT1 e ha protetto dalla degenerazione retinica [49].Inoltre, lo shock emorragico, una complicanza grave e pericolosa per la vita dell'insufficienza multiorgano, è associato a disfunzione mitocondriale e livelli ridotti di SIRT1 e SIRT3 [50].Tuttavia, la somministrazione di un attivatore SIRT1 può ripristinare l'attività SIRT1 e migliorare l'attività SIRT3 per proteggere dal danno mitocondriale e migliorare la sopravvivenza.Sebbene la maggior parte degli attivatori SIRT studiati siano attivatori SIRT1, la terapia genica con apelina è un metodo per sovraregolare SIRT3 [51].Scopri di più qui.